Ang Rimegepant ang tanging CGRP receptor antagonist sa mundo na gumagamit ng patentadong teknolohiya ng oral disintegrating tablet at ito ang unang gamot sa mundo na maaaring gamitin para sa paggamot at pag-iwas sa mga acute migraine attack.
Noong Pebrero 27, 2020, inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA) ang pagbebenta ng mga tabletang remdesivir panicol sulfate sa ilalim ng tatak na Nurtec® ODT.
Sa kasalukuyan, ang pangunahing mga ruta ng sintetiko patungo sa aktibong sangkap na parmasyutiko na remepiride ay dalawang ruta na isiniwalat ng orihinal na tagagawa, ang Bristol-Myers Squibb, gamit ang (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (compound 1) bilang panimulang materyal.
Ruta 1: Ang Remegapan ay inihahanda sa pamamagitan ng anim na hakbang na reaksyon na kinabibilangan ng, bukod sa iba pang mga bagay: pagbawas ng ketone group gamit ang sodium borohydride, klorinasyon ng hydroxyl group gamit ang triphenylphosphine at N-chlorosuccinimide, pagpapalit ng chlorine atom gamit ang sodium azide, desiliconization gamit ang tetrabutylammonium fluoride, pagkabit, at pagbawas ng azide group gamit ang trimethylphosphine. Ang ruta ay ipinapakita sa ibaba (Larawan 3):
Ruta 2: Gamit ang compound 1 bilang panimulang materyal, ang remepam ay sinisintesis sa tatlong hakbang (isang-hakbang na reaksyon ng tetraisopropoxytitanium, alumina, at palladium sa carbon upang makagawa ng pangunahing intermediate 2a, deprotection upang makagawa ng pangunahing intermediate 2b, at coupling). Ang ruta ay ipinapakita sa ibaba (Larawan 4):
Gaya ng makikita sa pormulang istruktura, ang aktibong sangkap na parmasyutiko na molekula ng Remegapan ay may tatlong chiral center. Ang paglikha ng chiral amine sa 5-posisyon ng cycloheptane ay nagdudulot ng isang malaking hamon para sa pagpapalawak ng produksyon ng aktibong sangkap na parmasyutiko. Ang karagdagang pananaliksik ay tututok sa pagpapabuti ng proseso ng sintesis para sa mga pangunahing intermediate na 2a/2b.
Inilalarawan ng Patent CN114957247A ang isang paraan para sa paghahanda ng mga pangunahing intermediate na 2a/2b: gamit ang compound 3a bilang panimulang materyal, isang stereoselective ring-opening reaction ang nangyayari sa isang Lewis reagent upang mabuo ang compound 3b, na pagkatapos ay sumasailalim sa isang Suzuki reaction, silanization protection, substitution, at deprotection upang mabigyan ang pangunahing intermediate na 2b ng humigit-kumulang 54% na kabuuang ani. Ang paraan ay ipinapakita sa ibaba (Figure 5):
Inilalarawan ng Patent CN116768938A ang isang paraan para sa paghahanda ng pangunahing intermediate na 2a: gamit ang carbonyl compound (4a) bilang panimulang materyal, ang intermediate 1 ay inihahanda sa pamamagitan ng reduction, TIPS protection, at reaksyon gamit ang 2,3-difluorobromobenzene. Ang Intermediate 1 ay sumasailalim sa isang asymmetric reduction-amination reaction sa ilalim ng aksyon ng isang FeⅡ/EDTA complexing catalyst at pagkatapos ay sumasailalim sa ammonolysis na may 20% aqueous ammonia upang magbunga ng pangunahing intermediate na 2a (Figure 6a).
Sa isa pang literatura (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), isang paraan para sa paghahanda ng pangunahing intermediate na 2b ang inilarawan: gamit ang compound 2 bilang hilaw na materyal, ang pangunahing intermediate na 2b ay nakukuha sa pamamagitan ng AlⅢ/EDTA catalysis. Ang paraan ay ang mga sumusunod (Fig. 6b):
Inilalarawan ng mga patente na CN116640811A/CN116083385A ang isang paraan para sa paghahanda ng mga pangunahing intermediate na 2a/2b: gamit ang compound na 1/2 bilang panimulang materyal, ang mga pangunahing chiral intermediate na 2a/2b ay direktang nalilikha sa pamamagitan ng isang one-step transaminase reaction. Ang prosesong ito ay hindi lamang mayroong maikling synthetic step kundi makabuluhang nagpapabuti rin sa chiral selectivity at yield ng mga pangunahing intermediate na 2a/2b. Bukod pa rito, ang paraan ng paghahanda ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga banayad na kondisyon ng reaksyon at ligtas na mga operasyon pagkatapos ng pagproseso, na nakakatugon sa mga kinakailangan sa industriyal na produksyon (Fig. 7).
Ang chiral alcohol compound 4b ay isang precursor sa mga pangunahing chiral amine intermediates na 2a/2b. Sa kasalukuyan, ang mga pampublikong makukuhang sintetikong ruta ay nahahati sa dalawang kategorya: kemikal at chemoenzymatic.
Sa literatura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), inilarawan ng kompanyang nagsagawa ng orihinal na pag-aaral ang isang paraan upang i-synthesize ang 4b sa pamamagitan ng asymmetric reduction: gamit ang dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) bilang panimulang materyal, ang intermediate 4a ay nakuha sa pamamagitan ng Dieckmann cyclization at decarboxylation reaction, at pagkatapos ay ang chiral alcohol compound ay i-synthesize sa pamamagitan ng asymmetric reduction gamit ang isang metal catalyst na Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ na may conversion na 100% at ee≥99.9% (Fig. 8).
Sa simula, binanggit ng kompanya ng pananaliksik sa patente na CN102066358B na ang diketone compound (4a) ay nabawasan sa 4b sa pamamagitan ng isang enzymatic method, ngunit hindi isiniwalat ang tiyak na impormasyon tungkol sa reaksyon; kalaunan, naiulat sa literatura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) na ang diketone compound ay nabawasan sa 4b sa ilalim ng catalysis ng ketone reductase ES-KRED-119 na may ani ng reaksyon na 81% at halaga ng ee na 99.2% (Larawan 9).
Ang ketone reductase ES-KRED-119 na ginamit sa nabanggit na enzymatic method ay binili mula sa Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Binago ng Shangke Biopharmaceutical ang enzyme sa patent na CN202410502187.9, at ang konsentrasyon ng substrate ay maaaring umabot sa 100 g/L.
Ang enzymatic asymmetric reduction ay mas angkop sa mga pangangailangang pang-industriya para sa synthesis ng chiral alcohol compounds (4b). Ang mga kasunod na pag-aaral ay nakatuon sa pagpapabuti ng mga catalyst o screening at pag-optimize ng ketone reductases, na hindi tatalakayin nang detalyado dito.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Paraan para sa paggawa ng CGRP receptor antagonist na cycloheptapyridine: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Mga sintetikong pamamaraan para sa rimegepant at mga intermediate nito: Tsina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Paraan para sa paghahanda ng iron catalyst at intermediate product ng rimexam: Tsina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Paunang pag-aaral sa teknolohiya ng sintesis ng fluorinated chiral moiety ng CGRP receptor antagonist na Remegapan sa pamamagitan ng asymmetric catalytic amination method [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Siya Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Paraan para sa paghahanda ng rimexam intermediate: China, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Lubos na mahusay na sintesis ng mga pangunahing intermediate ng polimer gamit ang isang binagong transaminase [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Mahusay at nasusukat na enantioselective synthesis ng mga CGRP antagonist [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Pagtatanggi: Ang artikulong ito ay kinopya mula sa Yaozhi.com. Ang mga larawan at teksto ay may karapatang-ari ng mga orihinal na may-akda. Ang kopyang ito ay para lamang sa mga layuning pang-impormasyon at hindi sumasalamin sa mga pananaw ng platapormang ito. Kung mayroon kang anumang mga katanungan tungkol sa nilalaman, karapatang-ari, o iba pang mga bagay, mangyaring mag-iwan ng mensahe sa platapormang ito, at tutugunan namin ito sa lalong madaling panahon.
Karapatang-ari © 2009-2026 YAOZH.COM. Lahat ng karapatan ay nakalaan. Numero ng Rehistrasyon ng Ministri ng Industriya at Teknolohiya ng Impormasyon: ICP10200070-3
Numero ng lisensya para sa pagkakaloob ng mga serbisyong telekomunikasyon na may dagdag na halaga sa pamamagitan ng Internet: YuB2-20120028. Sertipiko ng kwalipikasyon para sa pagkakaloob ng impormasyon tungkol sa mga produktong panggamot sa pamamagitan ng Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Mga Website ng Yaozhi: Yaozhi.com | Balita sa Yaozhi | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Mga Kwalipikasyon ng Kumpanya | Makipag-ugnayan sa Amin
Karapatang-ari © 2009-2026 YAOZH.COM. Lahat ng karapatan ay nakalaan. Numero ng Rehistrasyon ng Ministri ng Industriya at Teknolohiya ng Impormasyon: ICP10200070-3
Oras ng pag-post: Enero 23, 2026